Diluição maior ou menor: o que muda na difusão da toxina

Mantida a dose, diluir mais ou menos mudou pouco o resultado nas rugas dos ensaios que compararam diluições; o que muda é até onde a toxina chega. Esses ensaios, feitos na glabela, nas linhas laterais dos olhos e na fronte com a mesma dose em unidades, encontraram resultado clínico semelhante nas faixas de volume testadas. O que cresce com o volume é o campo de efeito: a mesma unidade, carregada em mais líquido, ocupa uma área maior. Para o injetor, a leitura útil é simples de enunciar e difícil de executar: a dose decide se o músculo para; o volume por ponto decide quanto do vizinho entra junto.

Três palavras que costumam vir misturadas

Boa parte da confusão em torno de “diluição e difusão” vem de vocabulário. A revisão de Ramirez-Castaneda e colaboradores (2013, Mov Disord) separa três fenômenos: o espalhamento físico da solução a partir do ponto de injeção, a difusão passiva da molécula a favor do gradiente de concentração e a migração para locais distantes por transporte axonal ou pela circulação. Os autores registram que, além das propriedades de cada produto, o volume e a diluição podem influenciar a distribuição local e sistêmica da toxina, e que a maior parte das complicações locais e à distância é atribuída a atividade da toxina fora do alvo.

No consultório estético, interessam os dois primeiros: quantos milímetros a atividade da toxina percorre além do ponto em que a agulha parou.

Para pensar a decisão, ajuda trocar a palavra “diluição” por três números que se escrevem no prontuário:

• Dose por ponto, em unidades — o que decide a intensidade do bloqueio.
• Concentração, em unidades por 0,1 mL — consequência do volume de soro que entrou no frasco.
• Volume por ponto, em mL — consequência das duas anteriores, e a variável que mais pesa no espalhamento.

“Diluí mais” pode significar duas coisas opostas. Se a dose por ponto foi mantida, o volume por ponto subiu e o campo tende a crescer. Se o volume por ponto foi mantido, a dose por ponto caiu — e aí o efeito pode ficar mais fraco, não mais largo.

O que a bula define e o que fica com o médico

A concentração é declarada por produto, e as três bulas americanas dão margens bem diferentes ao injetor. A do Botox Cosmetic traz uma concentração única, 4 U por 0,1 mL. A do Dysport traz duas reconstituições do frasco de 300 U: 2,5 mL, que dá 10 U a cada 0,08 mL, ou 1,5 mL, que dá 10 U a cada 0,05 mL. A do Xeomin publica uma tabela ampla de volumes de soro; no frasco de 100 U, por exemplo, 1,25 mL resultam em 8 U por 0,1 mL, 2,5 mL em 4 U por 0,1 mL e 5 mL em 2 U por 0,1 mL.

Com essas três concentrações do Xeomin, um ponto de 4 U ocupa 0,05, 0,1 ou 0,2 mL — quatro vezes de diferença de volume para a mesma dose. É essa variação que os estudos abaixo testaram. Os detalhes de reconstituição de cada produto estão nas páginas de diluição do Botox, diluição do Dysport e diluição do Xeomin; aqui o foco é o efeito da escolha.

Mais volume, campo maior: o que foi medido

O experimento mais citado é pequeno e direto. Hsu, Dover e Arndt (2004, Arch Dermatol) aplicaram 5 U num único ponto de cada lado da fronte de dez voluntários, 2,5 cm acima do rebordo orbital: de um lado diluídas em 0,25 mL, do outro em 0,05 mL — cinco vezes de diferença de volume. Catorze dias depois, a área de apagamento das rugas foi 50% maior no lado de volume maior em 9 dos 10 participantes, com média de 6,05 cm² contra 4,12 cm². Dois detalhes do resumo merecem atenção. O desenho do efeito foi oval, mais largo que alto, e os autores concluíram que a contração muscular altera o padrão de espalhamento. E o diluente foi soro com conservante, que não é o que as bulas americanas pedem.

Duas décadas depois, Bennek e Kerscher (2026, Toxins) repetiram a pergunta com letibotulinumtoxinA na fronte, medindo a anidrose pelo teste de iodo-amido de Minor. Numa série de casos exploratória, compararam reconstituições de 0,675 a 2,5 mL, variações de dose de 2 a 5 U por ponto e diferentes padrões de injeção. Volumes maiores de reconstituição se associaram a distribuição mais ampla e volumes menores a áreas mais contidas; doses maiores, a áreas de anidrose progressivamente maiores. A expressão natural da face foi preservada em todos os esquemas. A série foi financiada pela Croma-Pharma, que comercializa a letibotulinumtoxinA usada (Letybo); Kerscher declara atuação como palestrante e consultora de vários fabricantes, entre eles a Croma-Pharma, AbbVie/Allergan, Merz, Ipsen e Galderma.

A terceira peça é um modelo computacional. Rahman e colaboradores (2025, Toxicon) simularam a glabela em 10.000 variações anatômicas sintéticas, com cinco formulações e volumes de 0,025 a 0,1 mL por ponto, sempre com a mesma dose em unidades. Passar de 0,025 para 0,1 mL elevou em 2,2 vezes o efeito fora do alvo e aumentou de 36% a 49% o volume de tecido vizinho atingido, conforme a formulação. Na análise de sensibilidade, o volume foi o fator que mais pesou no espalhamento, à frente do tamanho da molécula. A proposta dos autores é trabalhar com até 0,045 mL por ponto na glabela. É simulação, não ensaio clínico, e os autores declaram vínculos de consultoria e palestra com Allergan/AbbVie, Galderma, Merz e outras empresas — vale como hipótese mecanicista coerente com os achados clínicos, não como regra de dose.

Mesma dose, eficácia parecida: o que os ensaios mostram

Se o volume muda o campo, ele muda o resultado? Nos ensaios desenhados para responder, a resposta foi não, dentro das faixas testadas.

• Glabela, onabotulinumtoxinA. Carruthers, Carruthers e Cohen (2007, Dermatol Surg) randomizaram 80 mulheres para 30 U em uma de quatro concentrações — 100, 33,3, 20 ou 10 U/mL — e acompanharam por 48 semanas. Os avaliadores treinados não viram diferença significativa entre os grupos em nenhum momento, e o número de eventos adversos também não diferiu.
• Linhas laterais dos olhos, onabotulinumtoxinA. No estudo de Carruthers e colaboradores (2007, Dermatol Surg), 20 participantes receberam 5 U por lado com cinco vezes de diferença de concentração entre os lados, sem diferença estatística. Os próprios autores ponderam que o estudo é pequeno e que, dentro dessa margem, o efeito da diluição parece pequeno.
• Linhas laterais dos olhos, incobotulinumtoxinA. Muti e Basso (2017, J Clin Aesthet Dermatol) reconstituíram frascos de 50 U com 1,60 mL ou 0,55 mL em dois grupos de 20 mulheres de 40 a 50 anos; as duas diluições melhoraram pelo menos 1 ponto na escala em um e três meses, sem diferença de eficácia ou tolerabilidade. Muti declara ter sido investigador e palestrante da Merz.
• Glabela, abobotulinumtoxinA. Kaufman e colaboradores (2019, Dermatol Surg) compararam as duas reconstituições licenciadas, 1,5 e 2,5 mL, em 60 pacientes com 50 U. No 30º dia, 90,0% e 86,7% tiveram melhora de pelo menos 1 ponto, sem diferença significativa de eficácia nem de duração. Um dado chama atenção: em 24 horas, 26,7% dos tratados com 2,5 mL já respondiam, contra 6,7% com 1,5 mL. O ensaio (NCT02718118) foi patrocinado pela Galderma R&D, e dois autores eram da Galderma.

Esses estudos mediram a ruga, não o halo. Em músculos grandes e com pontos bem posicionados, a diluição variou bastante nesses ensaios sem perda de resultado; o preço do volume maior aparece perto de músculos que você não quer atingir.

Dose também espalha — e a marca entra por aí

O campo de efeito também acompanha a dose entregue no ponto, não só o líquido. Hexsel e colaboradores (2013, JAMA Dermatol) testaram unidades rotuladas iguais num ensaio duplo-cego: em 19 mulheres, cada metade da fronte recebeu 2 U, com abobotulinumtoxinA de um lado e onabotulinumtoxinA do outro, no mesmo volume. Na leitura do 28º dia, o halo de anidrose saiu maior do lado da onabotulinumtoxinA; escala de rugas e potencial de ação muscular não diferiram entre os lados. Para os autores, a difusão depende da dose, e a dose mais potente difunde mais.

O resultado dialoga com dois estudos que, em proporções diferentes, encontraram o inverso. Trindade de Almeida e colaboradores (2007, Dermatol Surg) trataram 20 pacientes com hiperidrose frontal, com 3 U de Botox por ponto de um lado e Dysport nas razões 1:2,5, 1:3 ou 1:4 do outro, em volumes idênticos: a área de anidrose foi maior com o Dysport em 93% das comparações (195 de 210), em todas as razões, sem prejuízo da eficácia do Botox no frontal. Cliff e colaboradores (2008, J Cosmet Dermatol) injetaram por via intradérmica, na fronte de 12 voluntários, 0,1 mL com 4 U de Botox de um lado e 12 U de Dysport do outro (razão 1:3): a área média de anidrose foi de 2,7 cm² com o Dysport e 1,8 cm² com o Botox, maior com o Dysport em 11 dos 12. Os dois grupos atribuíram a diferença à formulação.

Somados, os três trabalhos mostram que a comparação depende da razão de doses: na mesma unidade rotulada, o halo foi maior com a onabotulinumtoxinA; de 1:2,5 a 1:4, com a abobotulinumtoxinA. A revisão de Brodsky e colaboradores (2012, Tremor Other Hyperkinet Mov) olha a questão pela farmacologia: nem o peso molecular nem a presença de proteínas complexantes parecem afetar a difusão, enquanto volume, concentração e dose interferem — e são modificáveis. A mesma revisão registra que os produtos não são intercambiáveis, que alguns se associam a mais difusão e a mais eventos adversos ligados a ela, e que cada toxina é uma entidade farmacológica própria. A revisão teve apoio editorial pago pela Merz, e os autores declaram assessoria a vários fabricantes. A comparação detalhada entre as marcas está em Botox ou Dysport: diferenças que importam para o injetor.

Ao trocar de marca, a dose é recalculada antes da diluição. As bulas declaram que as unidades de cada toxina são próprias do produto e não podem ser convertidas nas de outro. Mesmo assim, a formação do Dr. Thiago ensina uma referência para começar: 1 U de Botox corresponde a 2,5 U Speywood de Dysport e a 1 U de Xeomin (e, pela mesma regra, cerca de 1 U de Letybo, a letibotulinumtoxinA do estudo de Bennek). A primeira sessão com o produto novo fica na dose equivalente ou um pouco abaixo dela, e a revisão faz o ajuste. Só depois de definida a dose em unidades se escolhe o volume de soro, pela bula do produto novo.

Quando concentrar e quando diluir

O volume por ponto é uma ferramenta de geografia. Com a dose definida, ele decide se o efeito fica preso ao alvo ou se alcança uma área maior — e cada uma das duas coisas tem lugar.

• Concentrar (pouco volume por ponto) quando há um músculo a poupar a poucos milímetros: o levantador da pálpebra atrás do septo orbital, perto da glabela e do supercílio; o zigomático maior, perto das linhas laterais dos olhos; o depressor do lábio inferior, ao lado do depressor do ângulo da boca; o orbicular da boca, em doses pequenas no lábio. Aqui, o achado de Hsu e o modelo de Rahman apontam na mesma direção.
• Distribuir (mais volume, ou mais pontos) quando o alvo é largo e plano e o objetivo é efeito homogêneo, como no frontal — lembrando que um halo largo demais na fronte pode baixar a sobrancelha. No microbotox intradérmico, a diluição maior é parte da técnica, porque a meta é espalhar microgotas pela derme, não paralisar um ventre muscular; os estudos de diluição dessa técnica estão em Microbotox: técnica e indicações.

Volume é uma das variáveis, não a única. O plano de injeção e a distância até a estrutura a poupar também contam; quando a pálpebra cai mesmo assim, a conduta está em Ptose palpebral após botox: por que acontece e como conduzir. Na conduta do Dr. Thiago, a toxina vai com agulha fina, de 30 a 32 G, em microbolus, no ponto e no plano certos — sem aspirar e sem microcânula. O ângulo e a profundidade por músculo estão em Técnica de injeção do botox.

Erros que nascem da diluição

1. Mudar a diluição e manter a seringa “no mesmo traço”. Volume igual, dose menor — e o paciente volta dizendo que “durou pouco”.
2. Diluir mais para “render” o frasco perto do olho. O volume a mais carrega a toxina para onde não devia.
3. Comparar halos de marcas diferentes sem olhar a razão de doses. Sem saber quantas unidades de cada produto entraram no ponto, não dá para separar o que veio da formulação e o que veio da dose.
4. Anotar só o volume. “0,1 mL por ponto” sem a concentração não permite repetir nem corrigir a dose no retorno.

A correção começa no prontuário. Marca, lote, volume de soro, concentração final, unidades e volume por ponto, mais o mapa: com isso, a revisão entre 15 e 30 dias deixa de ser palpite e passa a ser ajuste. Os cuidados de manuseio do frasco estão em Como reconstituir o frasco de toxina sem formar espuma.

O Dr. Thiago não tem relação comercial com nenhum fabricante de toxina botulínica.

Onde a escolha do volume se calibra

Saber que 0,05 mL ficam mais contidos que 0,25 mL é leitura; sentir, com o paciente franzindo a testa, quanto aquele ponto está perto do levantador da pálpebra é treino. Na Pós Prática do Dr. Thiago Perfeito (médico, CRM-DF 23199, Medicina Estética e Regenerativa), farmacologia, marcas, conversão e diluição fazem parte do módulo de Toxina e Preenchimento, ao lado do mapa de pontos e das doses de referência. O módulo combina pré-work gravado obrigatório com um sábado presencial na clínica INTI, em Brasília: na parte teórica, demonstração comentada; na parte prática, cada aluno executa sob supervisão, em paciente modelo, numa turma de no máximo oito médicos. A formação completa está em /cursos/, e os outros textos técnicos, na Biblioteca.

Síntese

Com a dose fixada, mais volume por ponto dá campo maior e, nos ensaios, eficácia semelhante nas rugas, nas faixas e regiões testadas. A dose também alarga o halo e pesa na disputa sobre qual marca “espalha mais”, em que há estudos atribuindo a diferença à dose e outros à formulação. A diluição não é hábito: é a escolha de onde a toxina deve parar.

Dr. Thiago Perfeito · CRM-DF 23199

Medicina estética e regenerativa, Brasília–DF. Anatomia aplicada, complicações em injetáveis e medicina regenerativa.